Homologe Rekombinations-Defizienz (HRD) und Genomischer Instabilitäts-Status (GIS)

Die molekulare Testung der Genomischen Instabilität ist seit der Zulassung von Olaparib plus Bevacizumab in der Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem high-grade serösem Ovarialkarzinom eine Notwendigkeit geworden.

In normalen Körperzellen können DNA-Doppelstrangbrüche durch den Mechanismus der Homologen Rekombinations-Reparatur (HRR) fehlerfrei repariert werden. Ein Verlust dieser Fähigkeit durch Mutationen in den relevanten HRR-Genen wird als Homologe Rekombinations-Defizienz (HRD) bezeichnet.
Eine HRD kann sowohl durch somatische als auch durch Keimbahnmutationen in den BRCA1/2 Genen sowie weiterer HRR-Gene verursacht werden und resultiert in einer Genomischen Instabilität der Tumorzellen.

Für die Bestimmung des Genomischen Instabilitäts-Status (GIS) als Biomarker zur Abschätzung der Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom steht am HpH ein Next-Generation-Sequencing (NGS) basiertes Assay für eine Testung zur Verfügung.

NOGGO GIS Assay V1

Der NOGGO GIS Assay V1 wurde als akademischer Assay in Zusammenarbeit mit dem NOGGO e.V. (Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie) entwickelt und mit 383 Proben aus der PAOLA-1 Studie validiert. Die robuste Chemie das Assays ermöglicht bei geringer Fehlerrate die zuverlässige Bestimmung des HRD-Status aus minimal 40ng DNA einer Tumorprobe.

Die kürzlich auf den ASCO präsentierten und in Cancers publizierten Validierungsdaten (Citation: Willing, E.-M.; Vollbrecht, C.; Vössing, C.; Weist, P.; Schallenberg, S.; Herbst, J.M.; Schatz, S.; Jóri, B.; Bataillon, G.; Harter, P.; et al. Development of the NOGGO GIS v1 Assay, a Comprehensive Hybrid-Capture-Based NGS Assay for Therapeutic Stratification of Homologous Repair Deficiency Driven Tumors and Clinical Validation. Cancers 2023, 15, 3445. https://doi.org/10.3390/ cancers15133445) zeigen im Vergleich zum PAOLA-1 Studienassay nahezu identische Ergebnisse für PFS und OS bei zugleich geringen Ausfallraten:

PFS (A,B) and OS (C,D) data of 383 patients of the PAOLA-1 clinical trial analyzed with either Myriad MyChoice (cutoff ≥ 42) or the NOGGO GIS v1 assay (cutoff ≥ 83).

 

Subgroup analysis of patients successfully analyzed with the NOGGO GIS v1 assay for Figure 5. Subgroup analysis of patients successfully analyzed with the NOGGO GIS v1 assay for which no results with Myriad MyChoice could be obtained.

 

Der NOGGO GIS Assay V1 ist Teil eines modularen Labor- und bioinformatischen Workflows mit dem zusätzlich zum Genomischen Instabilitäts-Status weitere genomische Veränderungen bestimmt werden:

  • Mutationen in den BRCA1- und BRCA2-Genen inklusive großer Deletionen
  • alle Exone der HRR-Gene (RAD51, PALB etc.)
  • LOH von Tumorsuppressorgenen
  • Detektion therapeutisch relevanter Treibermutationen bei HRD-negativen Patienten/innen: HER2 Amp., KRAS, BRAF, PIK3CA, EGFR etc.

» Anforderung: bitte Genomische Instabilität (HRD) und BRCA1/2 anfordern

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