Prädiktive Biomarker von PARP-Inhibitoren
Die molekulare Testung der Genomischen Instabilität ist seit der Zulassung der Kombination von Olaparib und Bevacizumab in der Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem high-grade serösem Ovarialkarzinom eine Notwendigkeit geworden.
In gesunden Körperzellen können DNA-Doppelstrangbrüche durch den Mechanismus der Homologen Rekombinations-Reparatur (HRR) fehlerfrei repariert werden. Ein Verlust dieser Fähigkeit durch Mutationen in den relevanten HRR-Genen wird als Homologe Rekombinations-Defizienz (HRD) bezeichnet.
Eine HRD kann sowohl durch somatische als auch durch Keimbahnmutationen in den BRCA1/2 Genen sowie weiterer HRR-Gene verursacht werden und resultiert in einer Genomischen Instabilität der Tumorzellen.
Für die Bestimmung des Genomischen Instabilitäts-Status (GIS) als Biomarker zur Abschätzung der Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom steht am HpH ein Next-Generation-Sequencing (NGS) basiertes Assay (NOGGO-GIS Assay V1) für die Testung zur Verfügung.
NOGGO GIS Assay V1
Der NOGGO GIS Assay V1 wurde als akademischer Assay in Zusammenarbeit mit dem NOGGO e.V. (Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie / www.noggo.de) entwickelt und mit 383 Proben aus der PAOLA-1 Studie validiert. Die robuste Chemie das Assays ermöglicht bei geringer Fehlerrate die zuverlässige Bestimmung des HRD-Status aus minimal 40ng DNA einer Tumorprobe.
Die in Cancers publizierten Validierungsdaten zeigen im Vergleich zum PAOLA-1 Studienassay nahezu identische Ergebnisse für PFS und OS bei zugleich geringen Ausfallraten.
Development of the NOGGO GIS v1 Assay, a Comprehensive Hybrid-Capture-Based NGS Assay for Therapeutic Stratification of Homologous Repair Deficiency Driven Tumors and Clinical Validation
NOGGO GIS v1 Assay
Willing EM, Vollbrecht C, Vössing C, et al. Development of the NOGGO GIS v1 Assay, a Comprehensive Hybrid-Capture-Based NGS Assay for Therapeutic Stratification of Homologous Repair Deficiency Driven Tumors and Clinical Validation. Cancers 2023 Jun 30;15(13):3445. doi:10.3390/cancers15133445
Olaparib plus bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer
Isabelle Ray-Coquard, M.D., Ph.D., Patricia Pautier, M.D., Sandro Pignata, M.D., Ph.D., David Pérol, M.D., Antonio González-Martín, M.D., Ph.D., Regina Berger, Ph.D., Keiichi Fujiwara, M.D., Ph.D., +23 , for the PAOLA-1 Investigators*
Der NOGGO GIS Assay V1 ist Teil eines modularen Labor- und bioinformatischen Workflows mit dem zusätzlich zum genomischen Instabilitäts-Status weitere genomische Veränderungen bestimmt werden:
- Mutationen in den BRCA1- und BRCA2-Genen inklusive großer Deletionen
- alle Exone der HRR-Gene (RAD51, PALB etc.)
- LOH von Tumorsuppressorgenen (Loss of Heterzygosity beschreibt den Verlust der funktionellen Kopie eines Gens in einer Zelle, in der das andere Allel bereits inaktiviert ist)
- Detektion therapeutisch relevanter Treibermutationen bei HRD-negativen Patienten/innen: HER2 Amplifikationen, KRAS, BRAF, PIK3CA, EGFR etc.